Estudo identifica mutações importantes que promovem o crescimento das células-tronco e aumentam o risco de leucemia

 

Fonte:iStock

Em um relatório publicado na Nature , os pesquisadores ligaram três loci genéticos ao aumento da proliferação de células-tronco hematopoiéticas (HSCs), o que pode subsequentemente aumentar o risco de hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP) e malignidades. Isso incluía uma variante em uma região não codificadora perto de TET2 que era específica para pessoas de ascendência africana.

“Usando a genética, podemos ser capazes de identificar melhor quem está em maior risco de desenvolver CHIP e leucemia ou outras doenças”, disse o autor do estudo Alexander Bick, MD, PhD, do Vanderbilt University Medical Center, ao ASH Clinical News . “Se conseguirmos identificar melhor quem está em maior risco, isso pode nos ajudar a definir quem deve ser examinado mais de perto para essas doenças, detectar precocemente ou tentar identificar tratamentos durante os estágios iniciais da doença.”

Os pesquisadores analisaram dados genéticos e de saúde de 97.691 pessoas coletadas por meio do programa Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) do National Heart, Lung e Blood Institute (NHLBI). Dr. Bick e colegas identificaram 4.229 pessoas com CHIP no TOPMed.

Outro conjunto distinto de amostras de sequenciamento de genoma completo do TOPMed Freeze 8 release também foi identificado para replicar os resultados da análise de associação genética TET2 (n = 9.389).

TOPMed é uma coorte diversificada, observaram os autores. Aproximadamente 58% das pessoas no programa são de ascendência não europeia e aproximadamente 82% são residentes dos EUA com ascendência e etnia diversa, incluindo:

• Europeu (40%)
• Africano (32%)
• Hispânico ou Latino (16%)
• Asiático (10%)

A análise genética revelou várias mutações genéticas germinativas que deram origem à hematopoiese clonal, que ocorreu principalmente por duas vias. “A primeira via está relacionada à integridade do genoma”, disse o Dr. Bick, “ou à probabilidade de alguém obter uma mutação”. TERT foi o principal sinal, seguido por CHEK2 , que está envolvido no reparo de danos ao DNA.

Em sua análise de coorte, os pesquisadores encontraram uma região do genoma associada ao CHIP apenas em pessoas com ascendência africana: a variante não codificadora no locus TET2 . Esta variante era específica para doadores com ascendência africana e é conhecida por interromper o potenciador HSC TET2 , resultando em diminuição da expressão de TET2 e níveis mais elevados de auto-renovação de HSCs, explicaram os autores.

Eles também observaram níveis abaixo do normal de mRNA de TET2 em amostras de sangue de 16 afro-americanos na coorte que tinham uma cópia desta variante genética.

Para confirmar essas descobertas em laboratório, os pesquisadores removeram o gene TET2 de camundongos e descobriram o aumento da auto-renovação subsequente de HSCs, resultando em mais células-tronco. As colônias de células também cresceram mais rapidamente quando os investigadores “recusaram” a expressão de TET2 em HSCs humanos isolados.

“Usando a genética, podemos ser capazes de identificar melhor quem tem maior risco de desenvolver CHIP e leucemia ou outras doenças”.

—Alexander Bick, MD, PhD

Dr. Bick acrescentou que a predisposição genética para hematopoiese clonal e neoplasias mieloproliferativas (NMPs) era quase idêntica, sugerindo que as pessoas que nascem com esse risco aumentado de CHIP também têm um risco aumentado de NMPs.

Os pesquisadores encontraram assinaturas “muito específicas” de aumento da inflamação, de acordo com o Dr. Bick, incluindo interleucina 6 (IL-6) e IL-1 beta.

“Achamos que a mutação está causando a inflamação, mas também há uma área ativa de pesquisa tentando entender se as pessoas que aumentaram a inflamação têm maior risco de desenvolver esta e outras doenças do sangue”, disse ele. “Uma futura direção ativa de investigação é tentar entender como a inflamação está alimentando a hematopoiese clonal e fazendo com que ela evolua para NMPs e leucemia mieloide”.

As limitações deste estudo incluíram a sensibilidade reduzida para a detecção de CHIP com baixas frações alélicas, bem como a natureza transversal das análises de CHIP com fatores de risco não genéticos e biomarcadores.

Os autores do estudo não relatam conflitos de interesse relevantes.

Referência

Bick AG, Weinstock JS, Nandakumar SK, et al. Causas herdadas de hematopoiese clonal em 97.691 genomas inteiros. Natureza. 2020; 586: 763-768.