A deficiência de ferro é a deficiência nutricional mais comum no mundo. Afeta pacientes em países desenvolvidos e em desenvolvimento e é comumente reconhecida há séculos. Em 1831, as pílulas de Blaud - um suplemento de ferro batizado em homenagem ao médico francês Pierre Blaud, que supostamente as desenvolveu - chegaram ao mercado.
Apesar de sua prevalência, o tratamento da anemia por deficiência de ferro permanece controverso. Logo após sua introdução, alguns pesquisadores compararam as pílulas de Blaud a placebos, ou mesmo a venenos.
Cerca de um século depois, em 1932, a primeira forma parenteral de ferro tornou-se disponível. Infelizmente, a formulação, oxihidróxido férrico, causou uma variedade de eventos adversos graves (AEs), como diarreia e hiperfosfatemia. Hoje, os pacientes com anemia por deficiência de ferro têm uma variedade de opções de tratamento, desde pílulas de ferro orais comumente prescritas, tomadas regularmente, até cinco tipos diferentes de ferro intravenoso (IV). Mesmo assim, o campo continua repleto de controvérsias e mal-entendidos.
Por exemplo, uma formulação de ferro IV, ferro dextrano de alto peso molecular, foi aprovada pelo FDA em 1996; após relatos de eventos adversos graves associados à droga, incluindo anafilaxia, ela foi retirada do mercado em 2009. O estrago foi feito, porém, de acordo com especialistas que falaram com a ASH Clinical News. Ferro dextrano de alto peso molecular deu ao ferro IV uma má fama, e muitos médicos têm o equívoco de que outras formulações de ferro IV levam a problemas semelhantes, apesar dos ensaios clínicos que demonstram sua segurança.
“A formulação que realmente causou o problema não está mais no mercado”, disse Maureen Achebe, MD, MPH, Diretora Clínica da Clínica de Hematologia Não Maligna do Hospital Brigham and Women's em Boston. “As formulações de ferro que estão chegando ao mercado hoje são seguras e devem ser incentivadas a serem utilizadas.”
Usar o ferro IV tornou-se muito mais fácil, acrescentou o Dr. Achebe. “Há uma série de formulações de ferro IV no mercado, então é mais fácil para nós usar o ferro IV agora do que antes do início dos anos 2000”.
ASH Clinical News falou com o Dr. Achebe e outros especialistas sobre a segurança e eficácia dos produtos de ferro IV, como eles são percebidos na comunidade e as barreiras ao seu uso na clínica.
Opções de tratamento
A maioria dos pacientes com anemia por deficiência de ferro acaba tomando pílulas de ferro orais, que são baratas, seguras e convenientes. “Do jeito que está agora, o ferro oral é o padrão de tratamento”, disse o Dr. Achebe, mas apenas para pacientes que podem tolerá-lo. Infelizmente, uma proporção muito grande - cerca de 70% dos pacientes que tomam ferro por via oral - experimenta efeitos colaterais gastrointestinais significativos.
Os comprimidos podem deixar os pacientes com prisão de ventre ou náuseas, e esses efeitos colaterais podem impedir os pacientes de tomá-los, tornando-os ineficazes. Em pacientes com doenças como doença inflamatória intestinal, os comprimidos podem causar ainda mais desconforto. Além disso, os pacientes geralmente devem tomar os comprimidos de forma consistente por meses para que suas concentrações de ferro voltem a níveis saudáveis.
Se um paciente apresentar uma condição que causa perda de ferro mais rápida do que ele pode ser absorvido pelo trato gastrointestinal, o ferro oral não será suficiente. Esses pacientes podem precisar de ferro IV ou transfusões de sangue. “É importante ter certeza de que você sabe por que o paciente precisa de ferro”, observou o Dr. Achebe. “Como uma febre, a deficiência de ferro é um sintoma.”
O ferro IV é considerado o tratamento de primeira linha para certos cenários. Por exemplo, se um paciente tem doença renal crônica ou câncer, as diretrizes atualmente afirmam que o ferro IV é provavelmente a opção mais eficaz. 2,3 No entanto, existem muitas condições para as quais os especialistas argumentam que o ferro oral costuma ser ineficaz, embora ainda seja o tratamento padrão de primeira linha, enquanto o ferro IV deve ser o tratamento de escolha.
Tanto o Dr. Achebe quanto o médico Michael Auerbach, hematologista e oncologista em prática privada em Baltimore, citaram a anemia por deficiência de ferro em pacientes com doença inflamatória intestinal como exemplo. Os pacientes muitas vezes não são apenas incapazes de absorver o ferro adequadamente pelo trato gastrointestinal, mas o ferro oral pode agravar um intestino já irritado. Outras indicações para as quais o ferro IV seria preferível incluem sangramento menstrual intenso ou telangiectasia, porque a absorção do ferro oral não pode acompanhar a taxa em que a paciente o perde continuamente.
A American Metabolic and Bariatric Associations ainda recomenda ferro oral como a terapia de linha de frente para pacientes com anemia por deficiência de ferro antes e após a cirurgia bariátrica, e um estudo recente publicado no The Lancet sugeriu que o tratamento pré-operatório com ferro IV para pacientes anêmicos não era superior a placebo na redução da necessidade de transfusões. 4 O Dr. Achebe explicou, no entanto, que os pacientes que se submeteram à cirurgia bariátrica provavelmente não se beneficiarão com o ferro oral porque não conseguem absorvê-lo em quantidade suficiente após uma mudança tão dramática no trato digestivo.
O Dr. Auerbach, que também é Professor Clínico de Medicina na Escola de Medicina da Universidade de Georgetown em Washington, DC, concordou, dizendo: “Meu cabelo fica em pé quando os pacientes bariátricos recebem ferro oral. Essas pessoas precisam desesperadamente de ferro o suficiente para manter a energia de que precisam para o exercício contínuo. ” Dr. Auerbach observou que o estudo Lancet não foi suficientemente poderoso para determinar se os pacientes com deficiência de ferro pré-operatório se beneficiam do ferro IV.
Em um editorial publicado no The Lancet Hematology, Dr. Auerbach e colegas argumentaram que o ferro IV deve ser posicionado como o tratamento de linha de frente para a deficiência de ferro em várias populações de pacientes, incluindo insuficiência cardíaca, doença renal crônica, doença inflamatória intestinal, gravidez, sangramento uterino anormal , e após a cirurgia bariátrica. 5 “Meta-análises e comparações prospectivas de diferentes formulações apóiam segurança equivalente ao placebo com menos toxicidade do que o ferro oral”, escreveram os autores. “Das formulações disponíveis, a preponderância de evidências publicadas apóia a mesma segurança e eficácia.”
IV Opções e indicações de ferro
Existem atualmente cinco formulações de ferro IV no mercado. Eles variam em dose e na velocidade em que podem ser administrados. Alguns podem ser feitos de uma só vez ao longo de várias horas, outros requerem várias visitas mais curtas.
A mais barata das formulações é o ferro-dextrano de baixo peso molecular (LMW), que pode ser administrado em uma única dose. Mas um dos fatores que limitam seu uso na clínica é a confusão entre os médicos. “Obteve uma má reputação porque, antes de 2009, era confundido com ferro-dextrano de alto peso molecular, que estava associado ao maior número de AEs graves de qualquer formulação de ferro IV de todos os tempos”, explicou o Dr. Auerbach. “A maioria dos médicos não entendia que havia uma diferença entre os dois.”
Também existem duas formulações de ferro IV que se enquadram na categoria de “sais de ferro”: sacarose de ferro e gluconato férrico. Essas formulações são consideradas tão seguras e eficazes quanto o ferro dextrano LMW, mas são administradas em uma série de quatro ou cinco injeções. O tempo que um paciente precisa para se sentar na cadeira no centro de infusão é menor, mas ele precisa voltar ao consultório várias vezes. Reconhecendo que alguns pacientes que já visitam o consultório regularmente, como aqueles em diálise ou aqueles que estão recebendo tratamento de câncer, podem preferir essas opções, Dr. Auerbach, que trata apenas de pacientes ambulatoriais, disse: “Eu nunca uso nenhum dos dois - não porque eles são drogas não seguras ou não boas, mas porque requerem quatro a sete injeções para fazer o que o ferro dextrano LMW faz em uma. ”
“Não há diferença na segurança ou eficácia com as visitas múltiplas”, acrescentou ele, “mas aumenta significativamente o custo e diminui a conveniência [do tratamento].”
Onze anos atrás, o FDA aprovou o ferumoxitol em uma dose de 510 mg administrada durante pelo menos 17 segundos. Essa quantidade de ferro distribuída rapidamente, explicou o Dr. Auerbach, levou a relatos de eventos adversos graves, incluindo mortes. Em 2015, o FDA adicionou um alerta em caixa que estendeu o tempo mínimo de infusão recomendado, de 17 segundos para 15 minutos, o que minimizou bastante o potencial de efeitos colaterais. No entanto, quando foi aprovado nessa dose e taxa, o medicamento não obteve ampla aprovação, mas foi indicado para o tratamento da anemia por deficiência de ferro em uma população limitada de indivíduos com doença renal crônica. Ferumoxytol está atualmente aprovado para o tratamento da anemia por deficiência de ferro em todas as populações de indivíduos.
O último medicamento atualmente disponível é a carboximaltose férrica. Embora tenha um longo histórico de segurança, disse o Dr. Auerbach, “este medicamento causa hipofosfatemia em mais de 50% dos pacientes que o recebem”. No entanto, ele observou que todos os casos de hipofosfatemia que viu em seus pacientes foram transitórios. Um estudo conduzido pelo Dr. Achebe e colegas determinou que, embora a carboximaltose férrica estivesse associada a um aumento na hipofosfatemia em comparação com outro ferro IV, o significado clínico desse achado não era claro. 6
Mesmo assim, o Dr. Auerbach disse que o “tamanho do frasco absolutamente ridículo” de carboximaltose férrica é um impedimento para seu uso. Outros ecoaram seu sentimento. O medicamento vem em frascos de 750 mg, o que significa que, se um clínico quiser prescrever 1.000 mg, o paciente terá que receber dois frascos, equivalentes a 1.500 mg. Os restantes 500 mg não utilizados são rejeitados. “Há muito pouca evidência de que dar mais de 1.000 mg em uma única dose seja eficaz”, acrescentou.
Restrições de seguro
Embora as formulações de ferro IV sejam consideradas igualmente seguras e eficazes, há outro fator poderoso que determina qual formulação os pacientes podem obter: cobertura de seguro.
Infusões de ferro IV são produtos caros. A carboximaltose férrica, por exemplo, tem um custo de aquisição no atacado de US $ 1.140 por frasco.
Em 2017, uma análise da Kaiser Health News de sinistros de seguros privados descobriu que os planos de saúde privados pagavam uma média de $ 4.316 por visita por uma infusão de carboximaltose férrica. 7 Ferumoxytol foi o segundo medicamento de infusão mais caro, com US $ 3.087 por visita. Dados os custos, muitas seguradoras exigem que os pacientes demonstrem intolerância ao ferro oral antes de tentar o ferro intravenoso.
A investigação do Kaiser Health News sugeriu que havia uma boa razão para essa estipulação: o uso de formulações de ferro IV mais novas e mais caras aumentou nos últimos anos, constituindo mais da metade das infusões de ferro IV em 2017, contra menos de um terço 3 anos antes. Consequentemente, o uso de formulações mais antigas e mais baratas caiu drasticamente.
Os especialistas disseram ao ASH Clinical News que as seguradoras impõem outras restrições sobre quais formulações de ferro intravenoso os pacientes podem receber e em que circunstâncias, algumas das quais eles não entendem totalmente.
Por exemplo, o Dr. Auerbach disse que a Aetna e a United Health Care exigem que os provedores usem ferro dextrano LMW, a formulação mais barata. “É menos conveniente para nossas enfermeiras porque leva uma hora para fazer a infusão, mas eu realmente não culpo [as seguradoras] por isso, então nós apenas usamos”, ele comentou.
Mas uma farmacêutica, que pediu anonimato por não ter sido autorizada pelos dirigentes da farmácia a falar com a mídia, disse que isso não conta toda a história. O dextrano de ferro é o medicamento menos caro por si só, mas, ela disse, isso não leva em conta o custo do “tempo de cadeira” no centro de infusão. Quanto mais tempo o paciente permanece no centro, mais caro se torna o tratamento devido às taxas de serviço e de trabalho. Pacientes que recebem ferro dextrano LMW devem receber uma dose teste e ser monitorados antes de receber sua dose completa, explicou ela. “Depois de adicionar o custo do tempo, o custo é provavelmente quase o mesmo [em comparação com algumas outras formulações].”
O farmacêutico acrescentou que, pouco antes do início da pandemia, seu grupo começou a receber negativas para ferumoxitol e carboximaltose férrica da Aetna e da United Health Care. “Eles afirmaram que os pacientes devem ser intolerantes a ferro dextrano, gluconato de ferro e sacarose de ferro antes de aprovar o uso das outras duas opções de ferro IV.”
Isso representa "um verdadeiro inconveniente para os pacientes", explicou ela, "porque agora ou usamos ferro dextrano, o que significa que eles literalmente ficam na clínica de infusão por pelo menos 3 horas, ou usamos gluconato férrico, o que significa que eles têm que volte quatro vezes. Se usarmos sacarose de ferro, eles têm que voltar cinco vezes. ” A pandemia COVID-19 complicou ainda mais a necessidade de várias idas ao centro de infusão.
“Como pensamos [as formulações de ferro IV] são todas seguras e igualmente eficazes”, disse o Dr. Achebe, “geralmente, escolhemos as formulações com base nos pacientes”.
Referências
- Neuroth M, Lee C. Uma história das pílulas de Blaud. J Am Pharma Assoc. 1941; 30; 60-63.
- Fundação Nacional do Rim. Diretriz de Prática Clínica KDIGO para Anemia em Doença Renal Crônica. Acessado em 18 de setembro de 2020, em https://kdigo.org/wp-content/uploads/2016/10/KDIGO-2012-Anemia-Guideline-English.pdf .
- Aapro M, Beguin Y, BokemeyerC, et al. Manejo da anemia e deficiência de ferro em pacientes com câncer: diretrizes de prática clínica ESMO. Ann Oncol. 2018; 29: iv96-iv110.
- Richards T, Baikady R, Clevenger B, et al. Ferro intravenoso pré-operatório para tratar anemia antes de cirurgia abdominal de grande porte (PREVENTT): um estudo randomizado, duplo-cego e controlado. Lanceta. 2020, 4 de setembro. [Epub ahead of print]
- Auerbach M, Gafter-Gvili A, MacDougall I. Ferro intravenoso: Uma estrutura para mudar a gestão da deficiência de ferro. Lancet Haematol. 2020; 7: E342-E3350.
- Wolf M, Rubin J, Achebe M, et al. Efeitos do isomaltosídeo de ferro vs carboximaltose férrica na hipofosfatemia na anemia por deficiência de ferro. JAMA. 2020; 323: 432-443.
- Kaiser Health News. Tratamentos de infusão - necessários ou não - podem esgotar as carteiras dos pacientes. 2 de agosto de 2019. Acessado em 17 de setembro de 2020, em https://khn.org/news/infusion-treatments-for-low-iron-can-deplete-patients-wallets/ .
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