Um regime de tratamento de inspiração pediátrica incorporando pegaspargase programado para evitar toxicidades sobrepostas foi associado a toxicidade controlável, altas taxas de negatividade de doença residual mensurável (MRD) e eficácia promissora de longo prazo em adultos com recém-diagnosticado leucemia linfocítica aguda (LLA) e linfoma linfocítico ( LBL).
De acordo com os autores do estudo, liderados por Mark Geyer, MD, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) em Nova York, “[incorporar] novos agentes ativos a tal regime pode aumentar as taxas de negatividade precoce de MRD e reduzir as taxas de recaída [ em pacientes com LLA e LBL]. ” O autor correspondente Jae Park, MD, também de MSKCC, disse à ASH Clinical News , “Este regime é menos mielossupressor do que o hiper-CVAD e demonstramos que, com monitoramento adequado e dosagem racionalmente sincronizada de pegaspargase, pode ser usado com segurança em adultos até até 60 anos. ”
O Dr. Geyer e colegas avaliaram o regime em 39 adultos com células B precursoras Ph-negativas recentemente diagnosticadas e não tratadas ou LLA de células T (n = 31) ou LBL (n = 8) neste ensaio clínico multicêntrico de fase II.
Os pacientes receberam um regime inspirado em pediatria do braço ampliado do protocolo do Children's Cancer Group 1882. O tratamento incorporou 6 doses de pegaspargase 2.000 UI / m 2 , racionalmente sincronizadas para evitar a sobreposição de toxicidade com outros agentes.
As modificações incluíram a substituição da pegaspargase pela asparaginase nativa de E. coli e o uso de intensificação de metotrexato em altas doses (MTX) versus MTX escalonado. Seis doses de pegaspargase 2.000 UI / m 2 foram administradas após a segunda dose de MTX em alta dose na intensificação I / II, e somente após o início do resgate com leucovorina, para evitar a sobreposição de toxicidade com outros agentes.
Os participantes também receberam 100 mg de hidrocortisona por via intravenosa antes de cada dose e 1 a 2 semanas de corticosteroides após cada dose para prevenir a hipersensibilidade.
“Vários estudos clínicos retrospectivos e um grande estudo prospectivo recente relataram melhora no desfecho clínico em adolescentes e adultos jovens quando tratados com regime de quimioterapia pediátrica contendo asparaginase peguilada”, explicou o Dr. Park. “No entanto, a adaptação bem-sucedida da terapia de LLA pediátrica para adultos com mais de 40 anos apresenta desafios adicionais e o limite superior de idade para administração segura de asparaginase peguilada não está claramente definido.”
A idade mediana da coorte foi de 38,7 anos (variação = 20-60), e 18 pacientes (n = 46) tinham entre 40 e 60 anos.
Todos, exceto um participante (97%) alcançaram uma resposta completa (CR) / CR com recuperação hematológica incompleta (CRi) após a fase de indução 2. Dez pacientes em CR / CRi experimentaram recaída, em um tempo médio de 15,4 meses (intervalo = 5,4- 40,4 meses) desde o início do tratamento.
A avaliação de MRD foi realizada em 26 de 31 pacientes com LLA no dia 15 da fase de indução 1, momento em que 5 pacientes (19%) alcançaram negatividade de MRD (medida por citometria de fluxo multiparâmetros em amostras de aspirado de medula óssea). As taxas de negatividade de MRD aumentaram após a fase de indução 1 (33%) e após a fase de indução 2 (83%).
Nenhum paciente morreu durante a fase de indução. Em um acompanhamento médio de 38,6 meses, a taxa de sobrevida livre de eventos (EFS) em 3 anos foi de 67,8% e a taxa de sobrevida global (SG) em 3 anos foi de 76,4%. Os pesquisadores sugeriram que as taxas de EFS e OS “se comparam favoravelmente aos resultados observados em outras séries”. Pacientes mais jovens (≤39 anos) tiveram taxas mais altas de OS de 3 anos (88,2% vs. 61,9%; p = 0,03) e EFS de 3 anos (85,0% vs. 48,6%; p = 0,05) em comparação com pacientes com 40 anos a 60 anos.
Em relação à toxicidade da pegaspargase, os investigadores notaram que a hipofibrinogenemia e hipertrigliceridemia de grau 3-4 eram comuns ( TABELA ). Pacientes entre 40 e 60 anos de idade também apresentaram taxas mais altas de hiperbilirrubinemia grau 3/4 em comparação com a coorte mais jovem (44% vs. 10%, respectivamente; p = 0,025).
Hiperbilirrubinemia e trombose foram mais comuns durante a indução, mas, de acordo com o Dr. Park, esses eventos não ocorreram com os ciclos subsequentes. “É importante continuar com o regime e não interromper prematuramente a asparaginase peguilada, a menos que seja por motivos de reações alérgicas ou pancreatite”, disse ele.
Os autores também observaram uma tendência não significativa de maior risco de hiperbilirrubinemia de grau 3-4 em pacientes com índice de massa corporal (IMC) mais alto no início do tratamento; a incidência de outras toxicidades de grau 3-4 não diferiu significativamente por idade, IMC ou sexo.
As limitações do estudo incluíram seu pequeno tamanho de amostra, o período de acompanhamento relativamente curto, bem como o número de amostras que não estavam disponíveis para análise de MRD.
Os autores do estudo relatam relacionamentos com a Servier Pharmaceuticals, que patrocinou este estudo.
Referência
Geyer MB, Ritchie EK, Rao AV, et al. A quimioterapia de inspiração pediátrica incorporando pegaspargase é segura e resulta em altas taxas de negatividade residual mínima da doença em adultos até 60 anos com leucemia linfoblástica aguda negativa para o cromossomo Filadélfia. Haematologica. 2020, 13 de outubro. [Epub ahead of print]
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