A descoberta de novas células T assassinas oferece esperança de uma terapia contra o câncer "tamanho único"

 

Pesquisadores da Cardiff University descobriram um novo tipo de célula T assassina que oferece a esperança de uma terapia de câncer "tamanho único".

As terapias com células T para o câncer - em que as células do sistema imunológico são removidas, modificadas e devolvidas ao sangue do paciente para procurar e destruir as células cancerosas - são o mais recente paradigma em tratamentos de câncer.

A terapia mais amplamente usada, conhecida como CAR-T, é personalizada para cada paciente, mas visa apenas alguns tipos de câncer e não tem sucesso para tumores sólidos, que constituem a grande maioria dos cânceres.

Os pesquisadores de Cardiff descobriram agora células T equipadas com um novo tipo de receptor de células T (TCR), que reconhece e mata a maioria dos tipos de câncer humano, enquanto ignora as células saudáveis.

Este TCR reconhece uma molécula presente na superfície de uma ampla gama de células cancerosas, bem como em muitas das células normais do corpo, mas, notavelmente, é capaz de distinguir entre células saudáveis ​​e cancerosas, matando apenas as últimas.

Os pesquisadores disseram que isso significava que ele oferecia "oportunidades empolgantes para imunoterapias pan-cancerígenas e populacionais" que antes não eram consideradas possíveis.

Como funciona esse novo TCR?

As células T convencionais varrem a superfície de outras células para encontrar anomalias e eliminar células cancerosas - que expressam proteínas anormais - mas ignoram as células que contêm apenas proteínas "normais".

O sistema de varredura reconhece pequenas partes de proteínas celulares que estão ligadas a moléculas da superfície celular chamadas antígeno leucocitário humano (HLA), permitindo que as células T assassinas vejam o que está ocorrendo dentro das células ao escanear sua superfície.

O HLA varia amplamente entre os indivíduos, o que anteriormente impediu os cientistas de criar um único tratamento baseado em células T que visa a maioria dos cânceres em todas as pessoas.

Mas o estudo de Cardiff, publicado hoje na Nature Immunology , descreve um TCR único que pode reconhecer muitos tipos de câncer por meio de uma única molécula semelhante ao HLA chamada MR1.

Ao contrário do HLA, o MR1 não varia na população humana - o que significa que é um novo alvo extremamente atraente para imunoterapias.

O que os pesquisadores mostraram?

As células T equipadas com o novo TCR mostraram, em laboratório, matar células do pulmão, pele, sangue, cólon, mama, osso, próstata, ovário, rim e câncer cervical, enquanto ignorava as células saudáveis.

Para testar o potencial terapêutico dessas células in vivo, os pesquisadores injetaram células T capazes de reconhecer MR1 em camundongos com câncer humano e com sistema imunológico humano.

Isso mostrou resultados "encorajadores" de eliminação do câncer que os pesquisadores disseram ser comparáveis ​​à terapia CAR-T agora aprovada pelo NHS em um modelo animal semelhante.

O grupo de Cardiff foi ainda capaz de mostrar que as células T de pacientes com melanoma modificadas para expressar este novo TCR poderiam destruir não apenas as células cancerosas do próprio paciente, mas também as células cancerosas de outros pacientes no laboratório, independentemente do tipo de HLA do paciente.

O professor Andrew Sewell, principal autor do estudo e especialista em células T da Escola de Medicina da Universidade de Cardiff, disse que era "altamente incomum" encontrar um TCR com uma especificidade tão ampla para o câncer e isso levantou a perspectiva de uma terapia "universal" do câncer .

"Esperamos que este novo TCR possa nos fornecer uma rota diferente para atingir e destruir uma ampla gama de cânceres em todos os indivíduos", disse ele.

“As terapias atuais baseadas em TCR só podem ser usadas em uma minoria de pacientes com uma minoria de cânceres.

"O alvo do câncer por meio de células T restritas a MR1 é uma nova fronteira estimulante - levanta a perspectiva de um tratamento de câncer 'tamanho único'; um único tipo de célula T que poderia ser capaz de destruir muitos diferentes tipos de câncer em toda a população.

"Anteriormente, ninguém acreditava que isso pudesse ser possível."

O que acontece depois?

Experimentos estão em andamento para determinar o mecanismo molecular preciso pelo qual o novo TCR distingue entre células saudáveis ​​e câncer.

Os pesquisadores acreditam que pode funcionar detectando mudanças no metabolismo celular que fazem com que diferentes intermediários metabólicos sejam apresentados na superfície da célula cancerosa pelo MR1.

O grupo de Cardiff espera testar essa nova abordagem em pacientes no final deste ano, após mais testes de segurança.

O professor Sewell disse que um aspecto vital desse teste de segurança em andamento é garantir que as células T assassinas modificadas com o novo TCR reconheçam apenas as células cancerosas.

"Há muitos obstáculos a serem superados, no entanto, se esse teste for bem-sucedido, espero que esse novo tratamento possa ser usado em pacientes em alguns anos", disse ele.

O professor Oliver Ottmann, chefe de hematologia da Universidade de Cardiff, cujo departamento oferece terapia CAR-T, disse:

Este novo tipo de terapia com células T tem um potencial enorme para superar as limitações atuais do CAR-T, que tem se esforçado para identificar alvos adequados e seguros para mais do que alguns tipos de câncer. "

O professor Awen Gallimore, da divisão de infecção e imunidade e líder de imunologia do câncer do Wales Cancer Research Center, disse:

Se essa nova descoberta transformadora se confirmar, ela estabelecerá as bases para um medicamento de células T "universal", mitigando os enormes custos associados à identificação, geração e fabricação de células T personalizadas.

Isso é realmente emocionante e potencialmente um grande passo para a acessibilidade da imunoterapia contra o câncer. "

Fonte:

Cardiff University

Referência do jornal:

Crowther, MD, et al. (2020) A triagem CRISPR-Cas9 em todo o genoma revela o câncer de células T onipresente por meio da proteína MR1 relacionada ao MHC de classe I monomórfica. Nature Immunology . doi.org/10.1038/s41590-019-0578-8 .

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