Os pesquisadores testam CRISPR em doenças do sangue e estendem a terapia CAR-T para beneficiar mais pacientes
(WASHINGTON, 5 de dezembro de 2020) - Três estudos apresentados durante a 62ª Reunião Anual e Exposição da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) relatam resultados promissores no uso de edição de genoma de ponta e terapias celulares para sangue difícil de tratar doenças e cânceres.
No primeiro estudo, os pesquisadores usaram CRISPR / Cas9 para tratar duas doenças hereditárias do sangue, beta talassemia e doença falciforme (SCD). O ensaio, que demonstrou melhorias notáveis em todos os sete participantes, é a primeira vez que essa abordagem revolucionária foi usada com sucesso nessas populações de pacientes.
“Dado que a única cura aprovada pela FDA para a doença falciforme, um transplante de medula óssea, não é amplamente acessível, ter outra opção curativa mudaria a vida de um grande número da população com doença falciforme”, disse a moderadora Catherine Bollard, MD, do Children's National Research Institute e da George Washington University. “Embora sejam necessários dados de acompanhamento mais longos, este estudo é extremamente estimulante para o campo”.
Os dois segundos estudos apontam para novas oportunidades para atingir uma população mais ampla de pacientes com terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T). Embora essa imunoterapia celular tenha melhorado drasticamente os resultados para pacientes com alguns tipos de câncer no sangue, ela não funciona em todos os pacientes. Um dos novos estudos oferece uma explicação de por que alguns pacientes não respondem à terapia com CD19-CAR-T e sugere uma maneira de superar essa resistência. O outro estudo sugere que o CD19-CAR-T pode ser uma opção viável para alguns pacientes com linfoma não Hodgkin de alto risco que não responderam aos tratamentos padrão.
“Obter mais dados sobre a terapia com CD19-CAR-T na população de linfoma não Hodgkin de alto risco é muito importante”, disse o Dr. Bollard. “Sabemos que a terapia com CD19-CAR-T não funciona para alguns pacientes, então esses estudos ressaltam a necessidade de entender melhor os mecanismos de evasão imunológica que as células T podem ser suscetíveis, e não apenas focar em seu papel como um veículo para o CAR. Fazer isso pode melhorar nossa capacidade de administrar imunoterapias eficazes de células T ”.
Esta coletiva de imprensa acontecerá no sábado, 5 de dezembro, às 9h30, horário do Pacífico, na plataforma virtual da reunião anual da ASH.
Edição de genes baseada em CRISPR mostra promessa inicial nos primeiros ensaios clínicos
4 : segurança e eficácia de CTX001 em pacientes com β-talassemia dependente de transfusão e doença falciforme: primeiros resultados dos estudos Climb THAL-111 e Climb SCD-121 de CRISPR autólogo -CAS9 – Células-tronco hematopoéticas e progenitoras CD34 + modificadas
Investigadores de todo o mundo relatam dados provisórios de segurança e eficácia promissores de 10 pacientes que receberam uma terapia experimental baseada em edição de genes, CTX001. Os ensaios são os primeiros a testar uma terapia de edição de genes CRISPR-Cas9 em humanos para uma doença genética, relataram os pesquisadores.
A doença falciforme (DF) pode causar uma variedade de problemas de saúde, incluindo episódios de dor intensa, chamados de crises vaso-oclusivas, bem como danos a órgãos e derrames. Pacientes com talassemia dependente de transfusão são dependentes de transfusões de sangue desde a primeira infância. A única cura disponível para ambas as doenças é um transplante de medula óssea de um doador próximo, uma opção que não está disponível para a grande maioria dos pacientes devido à dificuldade de localizar doadores compatíveis, ao custo e ao risco de complicações.
Nos estudos, o objetivo dos pesquisadores é curar funcionalmente as doenças do sangue usando a edição do gene CRISPR / Cas9, aumentando a produção de hemoglobina fetal, que produz glóbulos vermelhos normais e saudáveis, em oposição às células deformadas produzidas por hemoglobina defeituosa no corpos de indivíduos com os transtornos.
Os testes clínicos envolvem a coleta de células-tronco dos pacientes. Os pesquisadores editam as células-tronco usando CRISPR-Cas9 e infundem as células modificadas pelo gene nos pacientes. Os pacientes permanecem no hospital por aproximadamente um mês após a infusão.
Antes de receber suas células modificadas, os sete pacientes com talassemia beta requeriam transfusões de sangue aproximadamente a cada três a quatro semanas e os três pacientes com SCD sofreram episódios de dor severa aproximadamente a cada dois meses. Todos os indivíduos com talassemia beta são independentes da transfusão desde o início do tratamento, período que varia entre dois e 18 meses. Da mesma forma, nenhum dos indivíduos com DF apresentou crises vaso-oclusivas desde a infusão de CTX001. Todos os pacientes mostraram um aumento substancial e sustentado na produção de hemoglobina fetal.
Os pesquisadores relatam que a segurança da infusão de CTX001 foi geralmente consistente com o regime de quimioterapia recebido antes da infusão de células. Quatro eventos adversos graves relacionados ou possivelmente relacionados a CTX001 foram relatados em um paciente com talassemia: cefaleia, linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH), síndrome do desconforto respiratório agudo e síndrome de pneumonia idiopática. Os pacientes já se recuperaram.
“Há uma grande necessidade de encontrar novas terapias para a talassemia beta e doença falciforme”, disse Haydar Frangoul, MD, Diretor Médico de Hematologia Pediátrica e Oncologia do Sarah Cannon Research Institute, TriStar Centennial Medical Center da HCA Healthcare. “O que pudemos fazer por meio deste estudo é uma grande conquista. Ao editar o gene das células-tronco do próprio paciente, podemos ter o potencial de tornar esta terapia uma opção para muitos pacientes que enfrentam essas doenças do sangue. ”
Por causa da maneira precisa como a edição do gene CRISPR-Cas9 funciona, o Dr. Frangoul sugeriu que a técnica poderia potencialmente curar ou melhorar uma variedade de doenças de origem genética.
O ensaio foi patrocinado pela CRISPR Therapeutics and Vertex Pharmaceuticals.
Haydar Frangoul, MD, do Hospital Infantil do TriStar Centennial e do Sarah Cannon Research Institute, apresentará este estudo em uma apresentação plenária no domingo, 6 de dezembro, às 7h00. Horário do Pacífico na plataforma virtual da reunião anual ASH. O estudo será publicado simultaneamente no New England Journal of Medicine no momento da apresentação do briefing de imprensa.
A terapia com células T CAR mostra promessa contra o linfoma não Hodgkin de alto risco
700 : Análise primária de Zuma-5: Um estudo de fase 2 de Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) em pacientes com recidiva / refratário (R / R) indolente não Linfoma de Hodgkin (iNHL)
A imunoterapia celular axicabtagene ciloleucel (axi-cel) melhorou dramaticamente a perspectiva para pacientes com linfoma de células B grandes. Em um ensaio clínico de fase II, essa terapia trouxe benefícios consideráveis para pacientes com linfomas não-Hodgkin, reduzindo as células cancerosas a níveis indetectáveis em quase 80% dos participantes do estudo. Embora os linfomas não Hodgkin geralmente tenham crescimento mais lento e menos agressivos que o linfoma de grandes células B, os resultados sugerem que o axi-cel pode ser uma opção promissora para pacientes com história de recidiva ou falta de resposta às terapias disponíveis.
“Ficamos muito impressionados com a magnitude das respostas e também com a durabilidade”, disse o autor sênior do estudo, Caron Jacobson, MD, do Dana-Farber Cancer Institute. “Este tratamento afetou significativamente os pacientes de alto risco com essas doenças. Também fiquei impressionado desde o início com o quão favorável era o perfil de segurança em comparação com o que temos visto nos linfomas de crescimento rápido, como o linfoma de células B grandes. ”
Ao ser submetido à terapia axi-cel, as células T de um paciente são removidas e geneticamente alteradas para expressar um receptor que busca e destrói as células cancerosas. As células modificadas, chamadas de células T receptoras de antígenos quiméricos (células T CAR), são então reinfundidas no paciente. Em estudos anteriores para linfoma de grandes células B, a terapia demonstrou reduzir as células cancerosas abaixo dos níveis detectáveis, descritos como uma resposta completa, em uma porção substancial dos pacientes.
Para testar a terapia para o tratamento de linfoma não-Hodgkin indolente de células B, os pesquisadores administraram axi-cel a 146 pacientes com linfoma folicular (FL) ou linfoma de zona marginal (MZL) em vários centros médicos dos EUA. Antes do ensaio, todos os pacientes apresentavam linfoma contínuo, apesar de terem sido submetidos a vários tratamentos anteriores.
Os pesquisadores acompanharam pacientes por uma média de quase 18 meses e analisaram os resultados de eficácia entre os 84 pacientes com FL que tiveram pelo menos 12 meses de acompanhamento e os 20 pacientes com MZL que tiveram pelo menos um mês de acompanhamento. No geral, 92% dos participantes alcançaram uma resposta objetiva ao tratamento e 78% alcançaram uma resposta completa. Por 12 meses após a infusão, 72% ainda estavam respondendo. Após 17,5 meses, 64% ainda respondiam.
Todos os 146 pacientes tratados foram analisados quanto à segurança. Quase todos os pacientes experimentaram eventos adversos, com 86% experimentando eventos adversos de grau 3 ou superior. Sete por cento apresentaram síndrome de liberação de citocinas de grau 3 ou superior, e 19% experimentaram eventos neurológicos de grau 3 ou superior. As taxas de resposta foram ligeiramente mais altas e as taxas de eventos adversos foram ligeiramente mais baixas entre os pacientes com FL em comparação com aqueles com MZL, tendências que o Dr. Jacobson disse que podem ser esclarecidas depois que os dados se tornarem disponíveis para um número maior de pacientes com MZL.
Caron Jacobson, MD, Dana-Farber Cancer Institute, apresentará este estudo em uma apresentação oral na segunda-feira, 7 de dezembro, às 13h30, horário do Pacífico, na plataforma virtual da reunião anual ASH.
Estudo sugere oportunidade de personalizar a imunoterapia para pacientes com linfoma de grandes células B
556 : Aberrações de CD58 limitam respostas duráveis ao CD19 CAR em pacientes com linfoma de grandes células B tratados com Axicabtagene Ciloleucel, mas podem ser superados por meio de nova engenharia CAR
Embora a imunoterapia axi-cel tenha revolucionado o tratamento para o linfoma de grandes células B, ela não funciona para todos. Em um novo estudo, os pesquisadores descobriram uma explicação provável para por que cerca de um quarto dos pacientes não respondem bem a esta terapia. Os pesquisadores usaram essas informações para criar uma versão modificada do tratamento que pode superar o problema e tornar a terapia eficaz para mais pacientes.
O Axi-cel atinge uma resposta completa e duradoura em cerca de 40-50% dos pacientes tratados. O tratamento envolve a remoção das células T do paciente e a engenharia delas para expressar um determinado receptor. Essas células modificadas, chamadas células T CAR, são então reinfundidas no paciente, onde usam o receptor para procurar e destruir células cancerosas.
O novo estudo enfoca o papel de uma proteína chamada CD58 neste processo. Analisando amostras genéticas de 51 pacientes tratados com axi-cel, os pesquisadores descobriram que os tumores de cerca de 25% dos pacientes careciam de uma versão totalmente funcional desta proteína. Em todos, exceto um desses pacientes, a terapia não teve efeito duradouro. Os pesquisadores então criaram um modelo de rato sem CD58 e testaram três terapias CAR-T diferentes nos ratos. Nenhum funcionou.
Sondando ainda mais os mecanismos biológicos, os pesquisadores determinaram que o CD58 ajuda a ativar as células T modificadas e auxilia no processo de matar as células cancerosas. Sem uma proteína CD58 funcional, as células T CAR são menos eficazes. Para superar esse problema, os pesquisadores alteraram o processo de engenharia adicionando outra proteína, chamada CD2, para preencher o papel do CD58. Experimentos em camundongos sugerem que essas células T CAR modificadas são capazes de funcionar bem sem a presença de CD58.
Os pesquisadores disseram acreditar que a abordagem pode levar a testes clínicos nos próximos um a dois anos. Se for bem-sucedido, o tratamento modificado pode expandir significativamente o grupo de pacientes que provavelmente se beneficiarão com a terapia com axi-cel.
“Alcançar um aumento de 20-25% na taxa de resposta completa realmente traria a cura para um grande número de pacientes adicionais”, disse o autor sênior do estudo, Robbie G. Majzner, MD, da Escola de Medicina da Universidade de Stanford. “Em última análise, poderíamos potencialmente rastrear os pacientes para o status de CD58 e fornecer uma abordagem mais precisa para esta terapia.”
Além de levar a uma terapia de próxima geração para o linfoma de grandes células B, o trabalho pode ter relevância para a pesquisa de imunoterapia de forma mais ampla. “CD58 é um biomarcador emergente”, disse o Dr. Majzner. “Fornecer imunoterapêuticos com a capacidade de contornar a perda de CD58 pode ser importante para outros tipos de câncer também.”
Robbie G. Majzner, MD, Escola de Medicina da Universidade de Stanford, apresentará este estudo em uma apresentação oral na segunda-feira, 7 de dezembro, às 7h30, horário do Pacífico, na plataforma virtual da reunião anual da ASH.
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