Estudos clínicos de última hora, terapias direcionadas avançadas para pacientes com LLC e Mieloma múltiplo.
Os resultados são esperados para promover mudanças na prática, melhorar os resultados do paciente.
(San Diego, 4 de dezembro de 2018) - Três estudos apresentados hoje durante o 60º Encontro e Exposição Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) em San Diego oferecem soluções mais direcionadas para o gerenciamento de LLC e mieloma múltiplo.
"O ponto mais importante é que todos os três estudos recentes demonstram como as terapias direcionadas estão melhorando os resultados para nossos pacientes", disse o moderador Aaron Gerds, MD, MS, do Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute. “Tanto para mieloma múltiplo quanto para leucemia linfocítica crônica, estamos mudando rapidamente de tratamentos citotóxicos para tratamentos direcionados, o que é empolgante, dadas as toxicidades que os pacientes podem experimentar com a quimioterapia tradicional”.
Terapia baseada em ibrutinibe mais eficaz e segura em pacientes mais jovens com LLC não tratada anteriormente em comparação com o padrão atual de atendimento
Um estudo randomizado de fase III de terapia baseada em ibrutinibe (PCI-32765) vs. Quimioimunoterapia padrão com fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) em pacientes mais jovens não tratados com leucemia linfocítica crônica (CLL): um ensaio do ECOG-ACRIN Cancer Research Group.
Um curso de seis meses de tratamento com base em quimioterapia com fludarabina intravenosa e ciclofosfamida mais rituximabe (FCR) tem sido historicamente o tratamento mais eficaz para leucemia linfocítica crônica (LLC), especialmente em pacientes com 70 anos de idade ou menos. Mas os resultados de um ensaio clínico de fase III comparando o FCR com uma terapia mais direcionada à base de ibrutinibe revelam que os pacientes que receberam a terapia com ibrutinibe mais rituximabe tiveram uma redução de dois terços no risco de progressão da doença em relação aos que receberam o tratamento padrão. A sobrevida geral também melhorou significativamente para os pacientes que receberam terapia com ibrutinibe com base no acompanhamento atual.
"Descobrimos que a terapia à base de ibrutinibe é mais eficaz e menos tóxica do que nossa melhor terapia anterior para pacientes com LLC", disse o autor principal Tait D. Shanafelt, MD, da Escola de Medicina da Universidade de Stanford. “Essas descobertas têm implicações imediatas na mudança da prática. Eles estabelecem a combinação de ibrutinibe mais rituximabe como o tratamento de primeira linha mais eficaz para pacientes com CLL com 70 anos ou menos. ”
O ibrutinibe é uma terapia direcionada que foi projetada, em parte, para interromper ou direcionar uma enzima específica conhecida por ajudar as células CLL a sobreviver. Ele inibe a tirosina quinase de Bruton, uma proteína que é crítica para a sobrevivência das células de leucemia CLL.
“O ibrutinibe tem como alvo o calcanhar de Aquiles das células CLL, enquanto a quimioterapia anterior era muito menos direcionada”, disse o Dr. Shanafelt.
O ensaio envolveu 529 pacientes com CLL sintomática previamente não tratada entre 31 de janeiro de 2014 e 9 de junho de 2016. Os participantes tinham idades entre 28 e 70 (idade média de 57). Dois terços dos pacientes receberam ibrutinibe mais rituximabe e um terço recebeu um curso de FCR de seis meses. Os pesquisadores acompanharam os resultados dos pacientes por uma mediana de 33,4 meses no momento da análise.
As taxas de sobrevivência sem progressão da doença foram significativamente melhores em pacientes que receberam ibrutinibe mais rituximabe em comparação com FCR. Além disso, a terapia com ibrutinibe conferiu melhor sobrevida global. Em análises de subgrupos para sobrevida livre de progressão, ibrutinibe foi superior ao FCR independente de idade, sexo, habilidades de vida diária (status de desempenho) e estágio da doença.
Os pacientes tratados com ibrutinibe também experimentaram menos efeitos colaterais. Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 e 4 foram observados em 58 por cento do grupo ibrutinibe e 72 por cento dos pacientes tratados com FCR. A FCR foi mais frequentemente associada a neutropenia de grau 3 e 4, uma condição associada a uma contagem baixa de leucócitos (44% vs 23% do grupo de ibrutinibe) e complicações infecciosas (17,7% vs 7% do grupo de ibrutinibe).
Os pesquisadores continuarão a monitorar os pacientes para determinar a durabilidade desses resultados e como eles evoluem com o tempo.
“Sabemos que o FCR causa alguns danos colaterais ao sistema imunológico que podem ser duradouros e deixar os pacientes vulneráveis a infecções, enquanto o ibrutinibe pode aumentar a função imunológica”, disse o Dr. Shanafelt. “Compreender os efeitos de longo prazo dessas duas terapias no sistema imunológico e o risco de infecção será muito informativo”.
Pacientes tratados com ibrutinibe mais rituxumabe permanecem com ibrutinibe, um comprimido tomado diariamente, por um longo prazo. Diante desse fato, Shanafelt disse que uma questão que permanece, e está fora do escopo do estudo, é a despesa com ibrutinibe, que gira em torno de US $ 10.000 por mês.
CLL é um câncer dos glóbulos brancos. Muitas vezes ocorre durante ou após a meia-idade e raramente em indivíduos com menos de 40 anos.
Este estudo financiado pelo governo federal foi elaborado por pesquisadores do ECOG-ACRIN Cancer Research Group sob o patrocínio do National Cancer Institute (NCI), parte do National Institutes of Health. Foi conduzido por meio da National Clinical Trials Network do NCI. A Pharmacyclics LLC forneceu ibrutinibe e financiamento para estudos clínicos sob um acordo cooperativo de pesquisa e desenvolvimento com o NCI e um acordo separado com o ECOG-ACRIN.
E1912 é um teste de registro da FDA.
Tait D. Shanafelt, MD, Escola de Medicina da Universidade de Stanford, apresentará este estudo durante a última sessão de resumos na terça-feira, 4 de dezembro de 2018, às 7h30 PST no Centro de Convenções de San Diego, Hall AB.
Daratumumabe aumenta a sobrevida livre de progressão em mieloma múltiplo inelegível para transplante
Estudo randomizado de fase 3 de daratumumabe mais lenalidomida e dexametasona (D-Rd) versus lenalidomida e dexametasona (Rd) em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado (NDMM) inelegível para transplante (MAIA).
Os resultados provisórios de um grande ensaio clínico internacional de fase III mostram que adicionar a imunoterapia daratumumabe (DARA) à terapia padrão estendeu significativamente o tempo antes do agravamento do câncer em pacientes recém-diagnosticados com mieloma múltiplo que não eram elegíveis para um transplante de células-tronco.
Pacientes tratados com lenalidomida e dexametasona (Rd) mais DARA tiveram 44 por cento menos probabilidade de morrer ou experimentar progressão da doença, em comparação com pacientes que receberam Rd sozinho, disse o autor principal Thierry Facon, MD, do Hospital Claude Huriez em Lille, França.
Ele acrescentou que o estudo é importante porque é um dos primeiros a testar a combinação de DARA com um padrão atual de atendimento nessa população de pacientes e também envolveu uma proporção muito maior de pacientes com mais de 75 anos do que qualquer estudo anterior.
“Vemos um benefício clinicamente significativo muito forte em estender a sobrevida sem que o câncer piore, sem grandes preocupações de segurança”, disse o Dr. Facon. “Em pacientes mais velhos que não são candidatos ao transplante de células-tronco, esses resultados são muito encorajadores.”
O mieloma múltiplo é um câncer do sangue que afeta as células plasmáticas, um tipo de glóbulo branco. As células plasmáticas normais ajudam o corpo a combater infecções. No mieloma múltiplo, as células plasmáticas cancerosas crescem de forma descontrolada na medula óssea, expulsando as células plasmáticas normais. Níveis elevados de uma substância chamada proteína M no sangue e na urina são um sinal característico do mieloma múltiplo.
Um transplante de células-tronco costuma ser uma opção de tratamento recomendada para pacientes com mieloma múltiplo que, de outra forma, apresentam boa saúde. Para pacientes recém-diagnosticados que não são candidatos a um transplante de células-tronco devido à idade ou condições de saúde coexistentes, Rd tem sido o padrão de atendimento desde 2013.
DARA é uma droga direcionada que bloqueia uma proteína chamada CD38, que é encontrada em níveis anormalmente elevados nas células do mieloma múltiplo. A droga está atualmente aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para uso em combinação com outros agentes para tratar o mieloma múltiplo que piorou após uma ou mais rodadas anteriores de tratamento.
O ensaio atual, conhecido como estudo MAIA, inscreveu 737 pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que foram considerados inelegíveis para um transplante de células-tronco. A idade média deles era 73, com 44% acima dos 75 anos. Um pouco mais da metade dos pacientes eram do sexo masculino. O estudo foi realizado em 14 países, incluindo Estados Unidos, Canadá, Austrália, Israel, Reino Unido e vários países europeus.
Os pacientes foram designados aleatoriamente para serem tratados com Rd sozinho ou Rd mais DARA. O tratamento continuou até que o câncer dos pacientes piorasse ou ocorressem efeitos colaterais intoleráveis. O desfecho primário foi o período de tempo até a piora do câncer dos pacientes, conhecido como sobrevida livre de progressão (PFS). Os principais desfechos secundários incluíram negatividade da doença residual mínima (MRD), definida como a ausência de células cancerosas na medula óssea; a proporção de pacientes com uma redução de 50 por cento ou mais da proteína monoclonal sérica ou urinária, conhecida como taxa de resposta geral; e a taxa e gravidade dos efeitos colaterais adversos.
Uma análise provisória dos resultados do estudo após um período de acompanhamento médio de 28 meses mostrou que os pacientes tratados com Rd mais DARA tinham 44 por cento menos probabilidade de morrer ou experimentar progressão da doença, em comparação com pacientes que receberam apenas Rd. A mediana de PFS - o ponto no tempo em que metade dos pacientes teve progressão da doença - foi de 31,9 meses para pacientes tratados apenas com Rd, e ainda não foi alcançada para aqueles que receberam Rd mais DARA.
A taxa de resposta completa, ou proporção de pacientes sem doença detectável no sangue ou urina e menos de cinco por cento das células cancerosas remanescentes na medula óssea, foi de 47,6 por cento para pacientes tratados com Rd mais DARA, em comparação com 24,9 por cento para aqueles que recebeu Rd sozinho. A proporção de pacientes que alcançaram uma resposta parcial muito boa ou melhor - definida como uma redução de 90 por cento ou mais nos níveis de proteína M no sangue e na urina - também foi significativamente melhor entre os pacientes tratados com Rd mais DARA (79,3 por cento, em comparação com 53,1 por cento para pacientes tratados com Rd sozinho). Houve melhora de mais de 3 vezes na obtenção de negatividade de MRD para Rd mais DARA (24,2 vs 7,3 por cento), o que se traduz em mais pacientes com PFS mais longo do que o tratamento padrão sozinho. Além do que, além do mais, Rd mais DARA ajudou mais pacientes a atingir uma resposta durável de MRD. Embora o perfil de segurança no MAIA estivesse em linha com estudos anteriores, mais pacientes no braço Rd-plus-DARA do que no braço Rd-sozinho apresentaram efeitos adversos moderados ou graves de pneumonia e baixa contagem de leucócitos.
“Esses resultados apóiam a adição de daratumumabe à Rd como o novo padrão de tratamento para pacientes com NDMM inelegível para transplante”, disse o Dr. Facon.
Este estudo foi financiado pela Janssen Research & Development, LLC.
Thierry Facon, MD, do Claude Huriez Hospital em Lille, França, apresentará este estudo durante a sessão de resumos de última hora na terça-feira, 4 de dezembro de 2018, às 7h30 PST no Centro de Convenções de San Diego, Hall AB.
Pesquisadores identificam mutação na proteína BCL2 que causa resistência ao Venetoclax
A aquisição da mutação recorrente Gly101Val em BCL2 confere resistência a Venetoclax em pacientes com leucemia linfocítica crônica progressiva.
Investigadores da Austrália identificaram uma mutação genética que causa resistência ao medicamento-alvo venetoclax em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC).
Venetoclax promove a morte de células cancerosas, bloqueando uma proteína conhecida como proteína de leucemia / linfoma 2 de células B, ou BCL2, que ajuda as células cancerosas a sobreviver. Os níveis de BCL2 são anormalmente altos em muitos pacientes com CLL. A mutação recentemente descoberta no BCL2 reduz significativamente a capacidade do venetoclax de se prender e bloquear a proteína, disse o autor principal Piers Blombery, MD, do Peter MacCallum Cancer Centre e Royal Melbourne Hospital em Melbourne, Austrália.
“Embora venetoclax seja um medicamento altamente eficaz para CLL, a maioria dos pacientes eventualmente recai”, disse o Dr. Blombery. “A mutação que encontramos ajuda a explicar por que venetoclax para de funcionar em alguns pacientes. Além disso, mostramos que, em alguns casos, a mutação pode ser detectada na medula óssea dos pacientes anos antes do aparecimento dos sinais clínicos de recidiva. ”
O Dr. Blombery e seus colegas realizaram o sequenciamento genômico em amostras de tumor de 67 pacientes cuja LLC havia retornado após o tratamento com venetoclax. Para 15 desses pacientes, os pesquisadores foram capazes de avaliar amostras de tumor antes e depois do tratamento com venetoclax. A mutação foi identificada em amostras de tumor pós-tratamento de sete desses 15 pacientes.
“Também testamos quase 400 pacientes com CLL e outros cânceres do sangue que nunca haviam sido tratados com venetoclax e não encontramos essa mutação em nenhum desses pacientes”, disse o Dr. Blombery. “Esta é uma evidência de que a mutação só se desenvolve durante o tratamento com venetoclax, então é algo que os pacientes podem ser rastreados. Em pacientes que desenvolvem essa mutação em um nível baixo, seria prudente para o hematologista começar a procurar outras terapias para usar em seu lugar. ”
Venetoclax foi o primeiro medicamento direcionado ao BCL2 a ser aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA). Inicialmente foi aprovado apenas para o tratamento de pacientes com LLC cujos tumores apresentassem alteração genética em que faltava um pedaço de um cromossomo. Em junho de 2018, o FDA expandiu a aprovação do medicamento para incluir todos os pacientes com CLL cuja doença progrediu após pelo menos um tratamento anterior, independentemente de suas células cancerígenas apresentarem essa alteração genética.
Embora a identificação da mutação BCL2 ajude a explicar por que a CLL recorre em alguns pacientes tratados com venetoclax, muito ainda precisa ser entendido sobre os fatores subjacentes à recorrência da CLL após o tratamento com venetoclax.
“Não sabemos o que causou a recidiva do câncer nos oito pacientes nos quais não encontramos a mutação BCL2”, disse o Dr. Blombery. “Além disso, nos sete pacientes que tinham a mutação, nós a encontramos em apenas algumas de suas células cancerosas - e mesmo assim as células que não carregavam a mutação ainda contribuíam para o crescimento do câncer. Portanto, claramente, mesmo entre os pacientes que têm a mutação, outros fatores estão em jogo para causar resistência à terapia com venetoclax. ”
Em um paciente, os pesquisadores encontraram uma segunda anormalidade genética gerando resistência ao tratamento com venetoclax em células que não carregavam a mutação BCL2. “Isso demonstra a importância de considerar vários ângulos de ataque com terapias combinadas - por exemplo, venetoclax e rituximabe - em vez de depender de um único agente direcionado em uma doença que tem vários truques genômicos na manga”, disse o Dr. Blombery.
Os pesquisadores estão planejando realizar análises genômicas mais extensas dos pacientes que não desenvolveram a mutação BCL2 para identificar outros mecanismos de resistência à venetoclax. Eles também planejam coletar mais dados sobre o curso do tempo de aquisição da mutação BCL2.
Este estudo foi financiado pelo Peter MacCallum Cancer Center, o Royal Melbourne Hospital, a University of Melbourne e o Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. Financiamento externo também apoiou esta pesquisa, incluindo a Fundação Snowdome, o Centro Christine e Bruce Wilson para Genômica de Linfoma com base em Peter Mac, a Leukemia and Lymphoma Society (EUA), a Leukemia Foundation, NHMRC, Australian Cancer Research Foundation e Cancer Council Victoria.
Piers Blombery, MD, Peter MacCallum Cancer Center e Royal Melbourne Hospital, apresentará este estudo durante a última sessão de resumos na terça-feira, 4 de dezembro de 2018, às 7h30 PST no Centro de Convenções de San Diego, Hall AB.
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