Leucemia Linfoblástica B surgindo em um paciente com Leucemia Neutrofílica Crônica

 

• Relatamos o primeiro caso identificado de leucemia neutrofílica crônica com transformação em leucemia linfoblástica B.

• Alterações genéticas envolvendo CSF3R, ASXL1, SRSF2 e RUNX1 contribuíram para a progressão incomum e podem conduzir a leucemogênese de células B.

Introdução

A leucemia neutrofílica crônica (CNL) é uma neoplasia mieloide rara, fortemente associada a mutações no receptor do fator 3 estimulador de colônias (CSF3R). O receptor ativado leva à sinalização JAK / STAT desregulada, granulopoiese sustentada e achados característicos: neutrofilia proeminente, hipercelularidade da medula óssea e hepatoesplenomegalia.  Embora a hidroxiureia seja frequentemente a opção de tratamento primária, vários relatórios demonstraram respostas clínicas com inibidores de JAK / STAT, como ruxolitinibe. 

Embora CNL seja frequentemente considerado um distúrbio lentamente progressivo, estudos recentes demonstraram que lesões genéticas adicionais envolvendo ASXL1, SRSF2 e SETBP1 podem pressagiar um pior prognóstico.   De fato, a maior série clínica demonstrou um curso altamente variável, mas geralmente agressivo, com uma sobrevida global variando de 6 meses a> 20 anos. Nessas séries, a transformação blástica ocorreu em -15% dos pacientes e assumiu a forma exclusivamente de leucemia mieloide aguda (LMA). 

Descrição do caso

Homem de 80 anos de idade com polimialgia reumática e arterite de células gigantes em uso de prednisona foi encaminhado para consulta ambulatorial pelo serviço de hematologia por leucocitose persistente. A leucocitose começou 1 ano antes e coincidiu com o início da corticoterapia. O exame físico era normal, sem evidência de hematomas, hepatoesplenomegalia ou linfadenopatia. Uma contagem de sangue completo (CBC), no momento da avaliação inicial revelou o seguinte: a contagem de células brancas do sangue (WBC) de 27,3 x 10 ⁹ / L (gama normal [NR], 3,8-11,2 x 10 ⁹ / L); hemoglobina (Hb) 12,6 g / dL (NR, 13,4 a 17,2 g / dL); contagem de plaquetas (plt) 247 × 10 ⁹ / L (NR, 150 a 450 × 10 ⁹/EU). O diferencial de leucócitos foi predominantemente neutrofílico (neutrófilos 91%). A análise da reação em cadeia da polimerase do sangue periférico foi negativa para BCR-ABL. No geral, a leucocitose com neutrofilia foi inicialmente atribuída à prednisona crônica e distúrbios inflamatórios subjacentes (polimialgia reumática e arterite de células gigantes).

Três meses depois, o paciente foi hospitalizado por falta de ar, com diagnóstico de pneumonia adquirida na comunidade e tratado com antibióticos de amplo espectro. A imagem detectou derrames pleurais bilaterais leves e hepatoesplenomegalia. As hemoculturas foram negativas para crescimento. Comparado com o CBC antes, avaliação laboratorial demonstraram leucocitose proeminente com um desvio para a esquerda na definição de infecção aguda: WBC 54,4 x 10 ⁹ / L, Hb 11,0 g / dl; plt 211 × 10 ⁹ / L. 

O esfregaço periférico era congruente e mostrava neutrofilia acentuada. O serviço de Hematologia-Oncologia foi consultado para casos de leucocitose persistente e agravada.

CNL caracterizado por neutrófilos aumentados e hiperplasia mieloide . O esfregaço periférico mostra neutrofilia proeminente (A; ampliação original × 600; coloração de Wright). O aspirado de medula óssea que acompanha ilustra hiperplasia mieloide com maturação completa (B; ampliação original × 600; coloração de Wright). A biópsia central é hipercelular e dominada por elementos mieloides em maturação (C; aumento original × 600) sem aumento de blastos positivos para CD34 (D; aumento original × 600; coloração com hematoxilina e eosina).

Uma biópsia de medula óssea foi realizada e demonstrou uma medula marcadamente hipercelular (> 80%), composta quase inteiramente de elementos mieloides. Não havia displasia significativa  e nenhuma fibrose de reticulina. Blastos CD34 ⁺ não foram aumentados . A análise de hibridização in situ de fluorescência foi negativa para BCR-ABL. A análise cromossômica mostrou um cariótipo normal. A avaliação direcionada para alterações envolvendo um painel de até 237 genes identificou 2 mutações envolvendo CSF3R (c.2427dupC; p.S810Qfs * 6, 37% de frequência do alelo; c.1853C> T; p.T618I, 42%). Mutações adicionais foram detectadas nos exons ASXL1 e SRSF2. Alterações genéticas não foram detectadas no restante do ensaio, incluindo CALR, EZH2, JAK2, MPL, RUNX1 e SETBP1. Os achados clínicos e patológicos gerais foram consistentes com CNL.

Ruxolitinibe foi recomendado como terapia de primeira linha; entretanto, devido à toxicidade financeira desse agente, a paciente optou e foi tratada com hidroxiureia. Hematologia análise realizada a 7 meses de acompanhamento mostraram anemia normocítica e leucocitose melhorada: WBC 20,4 x 10 ⁹ / L com 88% de neutrófilos, Hb 10,8 g / dl; plt 348 × 10 ⁹ / L.

Nove meses após o início da terapia com hidroxiureia, o paciente apresentou uma úlcera de membro inferior não cicatrizante e fadiga progressiva. O CBC demonstrou citopenias periféricas e blastos circulantes : WBC 18,6 × 10 ⁹ / L; Hb 6,9 g / dL; plt 80 x 10 ⁹ / L; Diferencial de WBC com 39% de blastos, 37% de neutrófilos.

Resultados e discussão

O CNL com transformação em B-LBL descrito aqui demonstrou 2 mutações CSF3R com frequência alélica comparável. A mutação pontual T618I tem como alvo o domínio extracelular do receptor e representa a mutação CSF3R mais comum no CNL. ¹⁴  A mutação frameshift adicional não está bem caracterizada, mas espera-se que seja patogênica. Mutações adicionais envolvendo ASXL1 e SRSF2 provavelmente interromperam os processos epigenéticos e / ou de splicing. ⁸ Finalmente, a mutação missense RUNX1 destaca um evento de evolução clonal único, que foi detectado apenas na transformação de explosão subsequente (B-LBL). RUNX1 é um importante fator de transcrição, crítico para o desenvolvimento de células-tronco hematopoéticas. Notavelmente, RUNX1-ETO e ETV6-RUNX1 estão entre as translocações mais comuns vistas em AML e B-LBL com anormalidades genéticas recorrentes, respectivamente. ²  Embora o mecanismo ou mecanismos precisos sejam incertos, a carga mutacional exclusivamente combinada e / ou elevada contribuiu para a progressão altamente incomum para B-LBL.

Em resumo, relatamos um caso de CNL com inúmeras alterações genéticas, que rapidamente evoluiu para leucemia aguda. Essas observações destacam o curso clínico frequentemente agressivo dessa rara neoplasia mieloide e apóiam ainda mais o crescente corpo de evidências de que mutações adicionais envolvendo ASXL1 e SRSF2 podem embotar a resposta ao tratamento com hidroxiureia e / ou prenunciar um pior prognóstico. As implicações prognósticas e terapêuticas do CNL abrigando múltiplas mutações CSF3R são incertas e requerem investigação adicional. Finalmente, a transformação para LMA está bem descrita, mas, até onde sabemos, este é o primeiro caso relatado de B-LBL surgindo em um paciente com LNC. Juntamente com a observação recente que descreve mutações de truncamento CSF3R em um paciente com B-LBL, ¹⁵  esses achados longitudinais ilustram um nexo único entre CNL e B-LBL e sugerem que a combinação de mutações CSF3R, ASXL1, SRSF2 e RUNX1 pode conduzir a leucemogênese de células B.

Agradecimentos

Os autores agradecem a seus colegas da Hawaii Pacific Health, do Hawaii Pacific Health Research Institute, do Stanford Medical Center e da Sonic Healthcare USA pela colaboração no cuidado do paciente.

Autoria:

Craig S. Boddy ,

 

Brent T. Tan ,

 

Joseph Aoki

Contribuição: CSB, BTT e JA escreveram o manuscrito.

Divulgação de conflito de interesses: Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Correspondência: Joseph Aoki, Sonic Healthcare USA, 99-193 Aiea Heights Dr, Aiea, HI 96701;

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