Nova esperança para hemofilia B: a terapia genética única elimina o sangramento na maioria dos pacientes

 

Uma dose única do medicamento de terapia gênica etranacogene dezaparvovec aumentou os níveis de atividade do fator IX (FIX) e eliminou a necessidade de FIX profilático, em pacientes com hemofilia B grave a moderadamente grave, de acordo com os resultados do ensaio de terapia gênica HOPE-B de fase III . Os resultados foram apresentados por  Steven W. Pipe, MD,  como um resumo de última hora no 2020 ASH Annual Meeting. Seis meses após a infusão da terapia genética, quase três quartos dos pacientes apresentaram zero eventos de sangramento.

“O objetivo da terapia genética para hemofilia B é fornecer um procedimento único que estabeleça atividade FIX sustentada na faixa de leve a normal que deve ser transformadora para o receptor”, disse o Dr. Pipe, da Universidade de Michigan. . Essa terapia forneceria “proteção eficaz contra sangramento espontâneo, eliminando a necessidade de profilaxia contínua com a conseqüente melhora na qualidade de vida”, acrescentou.

O ensaio HOPE-B incluiu homens com hemofilia B grave ou moderada a grave com níveis de atividade de FIX ≤2%. Todos os pacientes estavam recebendo profilaxia FIX de rotina antes da entrada no estudo. Houve um período de introdução prospectivo de pelo menos 6 meses, durante o qual o uso de sangramento / fator foi monitorado e, em seguida, os pacientes receberam uma única dose intravenosa de etranacogene dezaparvovec. Etranacogene dezaparvovec é uma terapia genética dirigida pelo fígado mediada por AAV5, que teve os genes virais substituídos por uma cópia funcional do gene FIX humano que foi aprimorado por uma mutação pontual de ocorrência natural que codifica um FIX de Pádua, Dr. Pipe explicou.

Embora a maioria dos ensaios de terapia gênica para hemofilia B exclua pacientes com anticorpos neutralizantes, devido à preocupação de que eles poderiam evitar a transdução bem-sucedida do candidato à terapia gênica, o HOPE-B avaliou anticorpos neutralizantes, mas não os usou como critério de exclusão. De acordo com o protocolo do estudo, os participantes serão acompanhados por 5 anos.

HOPE-B é o primeiro estudo de fase III para uma terapia gênica na hemofilia B, com a maior coorte de terapia gênica até hoje, observou o Dr. Pipe. Ele apresentou dados de 54 pacientes que receberam etranacogene dezaparvovec e completaram pelo menos 26 semanas de acompanhamento.

A maioria dos participantes (70%) teve sangramentos durante o período de introdução, apesar de receber profilaxia. Um pouco menos da metade (43%) tinha anticorpos neutralizantes direcionados à cápsula AAV5.

Na semana 26, a atividade média do FIX foi de 37,2%, representando uma alteração média da linha de base de 36,0% (p <0,0001). Embora o número de pacientes seja pequeno, o Dr. Pipe observou que havia expressão contínua de FIX em pacientes que continuaram com acompanhamento além da semana 26, incluindo em um participante que atingiu 18 meses de acompanhamento.

Os pesquisadores não identificaram nenhuma correlação entre anticorpos neutralizantes preexistentes e a atividade do FIX.

Em relação à fase de introdução de 6 meses, os sangramentos totais diminuíram em 83% e os sangramentos tratados diminuíram em 91%, relataram os pesquisadores ( TABELA ). Setenta e dois por cento dos participantes experimentaram zero sangramento após a dosagem, em comparação com apenas 30% durante a introdução.

Cerca de 70% dos pacientes tiveram eventos adversos relacionados ao tratamento (AEs), mas o Dr. Pipe observou que cerca de três quartos destes foram leves. Os EAs comuns incluíram doença semelhante à influenza (n = 7; 13%), dor de cabeça (n = 7; 13%) e aumento de ALT (n = 7; 13%). Não ocorreram mortes ou eventos adversos graves relacionados com o tratamento. “Notavelmente, nenhum inibidor para FIX foi relatado, e não houve relação observada entre esses sinais de segurança e anticorpos neutralizantes”, acrescentou o Dr. Pipe.

Ele chamou esses resultados de “muito encorajadores” e observou que o etranacogene dezaparvovec “maximiza a elegibilidade dos pacientes por ser capaz de tratar na presença de anticorpos neutralizantes preexistentes”. Uma análise final está planejada em 1 ano para apoiar a submissão da revisão regulatória, acrescentou.

Os autores do estudo relatam relacionamentos com UniQure, que patrocinou o estudo.

Referência

Pipe SW, Recht M, Key NS, et al. Primeiros dados do ensaio de terapia do gene HOPE-B de fase 3: eficácia e segurança de etranacogene dezaparvovec (variante AAV5-Padua hFIX; AMT-061) em adultos com hemofilia B grave ou moderada-grave tratados independentemente de neutralização anticápside pré-existente anticorpos. Abstract LBA-6. Apresentado na Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia 2020; 8 de dezembro de 2020.

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