Novos estudos buscam identificar os pacientes mais vulneráveis à doença COVID-19 grave, desenvolver tratamentos prontos para o uso para aumentar as respostas imunológicas para alguns pacientes
(WASHINGTON, 5 de dezembro de 2020) - Existem hoje milhões de casos de infecção por COVID-19 no mundo, causada pelo novo vírus SARS-CoV-2. Como os casos continuam a aumentar, pesquisadores ao redor do mundo estão trabalhando urgentemente para identificar os fatores de risco e os possíveis tratamentos.
Pessoas com doenças sanguíneas e deficiências imunológicas subjacentes correm risco elevado de infecção COVID-19 grave. Além disso, muitas quimioterapias, imunoterapias e transplantes de células-tronco usados para tratar essas doenças suprimem ainda mais o sistema imunológico, e foi estabelecido que a infecção por COVID-19 pode desencadear coágulos e outras complicações hematológicas em alguns indivíduos. A comunidade global de hematologia continua a alavancar laboratórios especializados, conhecimento e tratamentos para ajudar a prever grupos de alto risco e melhorar as opções de tratamento, e a ASH manteve o compromisso de compartilhar os recursos mais recentes do COVID-19 para orientar não apenas os hematologistas, mas todos aqueles que estão na frente linhas de atendimento ao paciente COVID-19. Incluído entre os recursos está a Agenda de Pesquisa ASH COVID-19, que inclui questões-chave que os especialistas em hematologia e pesquisa de sangue consideram de importância crítica para pesquisadores, médicos e pacientes.
Três estudos apresentados hoje durante a 62ª Reunião Anual e Exposição da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) oferecem vislumbres das complexidades da infecção por COVID-19, que está em maior risco de doenças graves e complicações, e um potencial T disponível no mercado -tratamento baseado em células.
“Tomados em conjunto, esses estudos mostram as múltiplas abordagens que estão sendo buscadas para tentar entender os riscos para esses pacientes e qual o papel que a genética pode desempenhar, bem como aplicar nosso conhecimento de como as células T funcionam para ajudar a criar terapias que permitam respostas imunológicas mais fortes à infecção COVID-19 ”, disse a moderadora do comunicado de imprensa Alisa Wolberg, PhD, da University of North Carolina em Chapel Hill. “Informações para nos ajudar a prever quem terá um curso de doença grave versus quem provavelmente não terá tem enormes implicações para a compreensão da biologia básica desta doença e para estratificar os pacientes para tratamentos”.
O primeiro dos três estudos lança luz sobre quais indivíduos com câncer no sangue são mais vulneráveis a doenças graves e morte com base em uma ferramenta de referência pública global contínua da ASH Research Collaborative que oferece resumos de dados em tempo real para ajudar a orientar as abordagens de tratamento. Um segundo estudo detectou a presença de várias variantes genéticas prejudiciais em pacientes hospitalizados com COVID-19 que podem estar associadas ao aumento da suscetibilidade à doença COVID-19 grave. Em um terceiro estudo, os pesquisadores foram capazes de construir bancos de células T específicas para SARS-CoV-2 obtidas de pessoas que se recuperaram do vírus que agora estão sendo estudadas para potenciais efeitos curativos em pacientes hospitalizados.
“Nosso conhecimento coletivo deste vírus está evoluindo rapidamente e é extremamente importante para nós descobrirmos por que algumas pessoas têm doenças e complicações tão graves e outras não”, disse o Dr. Wolberg.
Esta coletiva de imprensa acontecerá no sábado, 5 de dezembro, às 8h, horário do Pacífico, na plataforma virtual da reunião anual da ASH.
Variantes genéticas podem explicar por que algumas pessoas com COVID-19 têm doença grave e outras não
376 : Variantes da microangiopatia trombótica são independentemente associadas com doença crítica em pacientes com COVID-19
O motivo pelo qual algumas pessoas infectadas com COVID-19 apresentam poucos ou nenhum sintoma e outras ficam gravemente doentes continua a intrigar os médicos em todo o mundo. Uma área de investigação é se certas mutações genéticas podem influenciar o curso de COVID-19 para alguns pacientes.
Pesquisadores na Grécia descobriram, pela primeira vez, que variantes em vários genes reguladores do complemento e ADAMTS13 que são tradicionalmente associados a uma síndrome aguda com risco de vida chamada microangiopatia trombótica (TMA) também estão presentes em um subconjunto de pacientes que foram hospitalizados com COVID-19 grave, muitos na unidade de terapia intensiva (UTI). Na verdade, um em cada três pacientes no estudo apresentou uma combinação dessas variantes ou mutações.
O complemento é um processo normal de nosso sistema imunológico que ajuda a lutar contra bactérias, patógenos e vírus. Mas para pessoas com certas variantes genéticas germinativas - mutações com as quais nasceram, mas que permanecem inativas - um evento desencadeador, por exemplo, uma inflamação sistêmica ou um vírus, pode estimular uma superativação do complemento que pode desencadear o TMA. Semelhante ao que os médicos estão observando em alguns casos de COVID-19 grave, a TMA é caracterizada por coágulos nos pequenos vasos dos órgãos principais, mais comumente os rins. Os pesquisadores explicam que na infecção por COVID-19, a doença atinge os pulmões. Curiosamente, muitos pacientes com TMA não têm nenhuma condição subjacente, portanto, acredita-se que as variantes genéticas desempenhem um papel definidor.
“Existem estudos que confirmam a superativação do complemento no COVID-19, que pode ser devido ao próprio vírus ou à suscetibilidade genética dos pacientes, e é isso que estudamos”, disse o hematologista e investigador principal deste estudo, Eleni Gavriilaki, MD, PhD , do Hospital Geral George Papanikolaou, Thessaloniki, Grécia. “Descobrimos que as pessoas com mutações associadas ao TMA podem ter uma suscetibilidade genética à doença COVID-19 grave com uma taxa elevada de hospitalização na UTI em comparação com pacientes que foram hospitalizados, mas se recuperaram de um curso mais normal. Nosso estudo também confirma que o complemento é uma espada de dois gumes; pode ser bom ou ruim para algumas pessoas. ”
Este estudo prospectivo incluiu 60 pacientes adultos consecutivos (34 homens e 26 mulheres) hospitalizados com COVID-19 confirmado entre abril e maio de 2020. A gravidade de COVID-19 foi classificada como doença moderada a grave ou crítica com base na Organização Mundial da Saúde (OMS ) critérios e informações adicionais sobre a história e curso dos pacientes foram registrados até a alta ou óbito. Os pesquisadores obtiveram o DNA dos pacientes a partir de amostras de sangue periférico e conduziram o sequenciamento de última geração, um método molecular que ajuda a ler o genoma de certos genes, especificamente 11 conhecidos por estarem associados a TMAs (fator de complemento H / CFH , relacionado ao CFH , CFI , CFB , CFD , C3 ,CD55 , C5 , MCP , thombomodulin / THBD , ADAMTS13 ) e, em seguida, comparou-o com o genoma humano normal para ver se o paciente tinha quaisquer variantes ou mutações.
Dos 60 pacientes internados com COVID-19, 40 (66%) apresentavam doença moderada / grave e 20 (34%) doença crítica que necessitava de tratamento em UTI. Um total de 11 pacientes (18%) morreram de doença COVID-19 durante o período do estudo.
Os pesquisadores identificaram cinco variantes relacionadas ao complemento que pareciam desempenhar um papel na doença COVID-19 mais grave, incluindo um gene que está relacionado ao complemento e à coagulação (coagulação) que pode explicar mais do perfil trombótico do COVID-19, que foi encontrado em um terço dos pacientes, a maioria dos quais estavam na UTI. Sete - ou 11,7% dos pacientes - carregavam uma variante prejudicial ou provavelmente prejudicial em um desses genes. A variante prejudicial ADAMTS13 (rs2301612, missense) foi encontrada em 28 (46%) pacientes. Os pesquisadores também detectaram duas variantes, previamente detectadas em doenças relacionadas ao complemento: rs2230199 em C3 (13 pacientes); e rs800292 em CFH(26 pacientes). Entre eles, 22 pacientes tiveram uma combinação dessas variantes caracterizadas. Essa combinação foi significativamente associada com doença crítica que requer cuidados intensivos, bem como com outros marcadores de gravidade da doença (baixa contagem de linfócitos e alta proporção de neutrófilos para linfócitos). Os pesquisadores também identificaram uma variante protetora em cinco pacientes, nenhum dos quais exigia cuidados em nível de UTI. Curiosamente, os dados mostraram que os homens tinham uma frequência maior de variantes associadas à infecção mais grave de COVID-19, o que, em pesquisas adicionais, pode ajudar a explicar por que homens com COVID-19 tendem a ter resultados piores do que as mulheres.
Descobriu-se que receber cuidados na UTI previa de forma independente que um paciente teria pelo menos duas variantes, sugerindo que certas variantes poderiam ser selecionadas para um teste molecular para ajudar os médicos a identificar pacientes de alto risco na prática clínica, disse o Dr. Gavriilaki. Esta é uma informação importante à medida que os pesquisadores procuram desenvolver novos algoritmos ou ensaios genéticos para ajudar os médicos a determinar se um paciente tem uma mutação que justificaria receber um monitoramento mais próximo e um tratamento agressivo com COVID-19. As análises em andamento dos dados, que incluirão pacientes adicionais, investigarão quais variantes foram associadas à morte.
A equipe espera que esses resultados reforcem os estudos que investigam se os inibidores do complemento podem ser outro tratamento potencial para alguns pacientes com COVID-19.
“Os inibidores são uma categoria de medicamentos que sabemos serem seguros e eficazes e podem funcionar para alguns pacientes com COVID-19 atenuando as respostas trombóticas e inflamatórias excessivas”, disse o Dr. Gavriilaki, acrescentando que agora existem ensaios clínicos em andamento para testar sua eficácia. O Hospital G Papanikolaou está participando de um estudo de fase III do inibidor do complemento AMY-101 na Grécia.
“Isso é importante porque, mesmo quando temos a vacina, espera-se que as pessoas com imunocomprometimento ainda tenham infecção grave e crítica por COVID-19 e precisamos encontrar maneiras de ajudar esses pacientes a longo prazo”, disse ela.
Eleni Gavriilaki, MD, PhD do George Papanikolaou General Hospital, Grécia, apresentará este estudo em uma apresentação oral no domingo, 6 de dezembro, às 12h00, horário do Pacífico, na plataforma virtual da reunião anual da ASH.
O estudo de viabilidade abre caminho para o primeiro ensaio clínico americano de células T prontas para uso com o objetivo de estimular a resposta imune COVID-19 em pacientes de alto risco
612 : Usando células T alogênicas, prontas para uso e específicas de Sars-Cov-2 para tratar pacientes de alto risco com COVID-19
Os pesquisadores construíram com sucesso bancos de células T específicas para SARS-CoV-2 obtidas de pessoas que se recuperaram do vírus que agora estão prontas para serem usadas como um tratamento experimental em pacientes hospitalizados com COVID-19. Esta terapia baseada em células T representa um passo promissor na busca de tratamentos contra COVID-19, especialmente para pacientes que são mais vulneráveis a infecções e complicações graves de COVID-19 porque não possuem essas células imunes que lutam contra vírus naturais.
"Esta abordagem pode ser crítica no tratamento de COVID-19, dadas as evidências emergentes de que as pessoas que correm o maior risco de precisar de ventilação mecânica ou de morrer têm deficiências de células T subjacentes", disse o autor principal Spyridoula Vasileiou, PhD, do Centro for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital e Houston Methodist Hospital, acrescentando que contagens de células T mais baixas e desregulação têm sido mais comuns em pacientes com doença COVID-19 grave versus moderada.
A equipe já havia demonstrado a viabilidade, segurança e eficácia da administração de produtos similares de células T específicas para multivírus para vírus BK, citomegalovírus e três outros vírus. Eles tentaram fazer o mesmo com o SARS-CoV-2, estudando primeiro a imunidade a esse vírus em pessoas da comunidade que foram expostas e foram capazes de eliminá-lo por conta própria. Eles identificaram várias partes ou proteínas do SARS-CoV-2 que seus sistemas imunológicos direcionaram e usaram essas proteínas para cultivar células T específicas para SARS-CoV-2 em laboratório em alta seletividade e alta potência.
“Conseguimos gerar essas células T prontas para uso em um grande número, de forma que elas estão prontas e imediatamente disponíveis para os pacientes necessitados”, disse o Dr. Vasileiou.
As células T combatem os vírus de duas maneiras - as células T auxiliares estimulam as células B e outros defensores do sistema imunológico a entrar em ação e as células T assassinas procuram e destroem as células infectadas pelo vírus. Essas células T específicas para SARS-CoV-2 são projetadas para atacar o vírus em múltiplas frentes, visando uma variedade de proteínas SARS-CoV-2, não apenas a proteína spike SARS-CoV-2 que permite que o vírus entre nas células. Com base nos resultados de seus testes de laboratório, os pesquisadores estão otimistas de que este tratamento irá impulsionar o sistema imunológico em pacientes com COVID-19 de alto risco para ajudá-los a combater a infecção.
“Ao almejar várias proteínas, estamos tentando atingir o vírus com força em vários pontos diferentes em seu ciclo de vida para ser capaz de eliminar de forma muito eficaz e eficiente as células infectadas por vírus em pacientes com COVID-19”, disse o Dr. Vasileiou. “Como esses VSTs SARS-CoV-2 são células vivas, quando os infundimos nos pacientes, as células se expandem em número, migram para células infectadas com o vírus e as eliminam seletivamente”.
Um estudo está em andamento no Houston Methodist Hospital para determinar a segurança e a dose ideal (ou máxima tolerada) dessas células T específicas para SARS-CoV2 (SARS-CoVSTs) em pacientes hospitalizados com COVID-19 que apresentam alto risco de necessitar ventilação mecânica, incluindo aqueles que têm algum déficit de células T imunológico subjacente que os coloca em alto risco de doença grave e morte. Este estudo será seguido por um ensaio piloto randomizado comparando a administração desta terapia ao tratamento de cuidados de rotina. Se a terapia se mostrar eficaz, o Dr. Vasileiou explicou que esse tratamento pode preencher uma lacuna importante - mesmo depois que uma vacina estiver disponível.
“Em geral, as vacinas são agentes preventivos desenvolvidos para induzir uma resposta de anticorpos ou células B, mas esses pacientes que já têm a doença têm algum tipo de déficit de células T, onde algo está acontecendo no fundo que os torna incapazes de organizar um forte resposta imunológica ”, disse ela. “Portanto, construir bancos de células T específicas para SARS-CoV-2 a partir de indivíduos saudáveis que já eram capazes de combater o vírus de forma eficiente deve dar um impulso ao sistema imunológico.”
Ela explicou que atualmente - e sem vacina atual - estima-se que cerca de 20% dos indivíduos que se infectam com o SARS-CoV-2 precisam de hospitalização devido ao vírus e podem ser potencialmente elegíveis para este tipo de terapia. Assim que as vacinas estiverem disponíveis, esse número aumentará, mas os agentes terapêuticos, como células T prontas para uso, ainda serão necessários para tratar pacientes que, apesar da vacina, ainda desenvolvem doença grave por COVID-19.
Este estudo foi patrocinado pela AlloVir.
Spyridoula Vasileiou, PhD, do Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital, apresentará este estudo em uma apresentação oral na segunda-feira, 7 de dezembro, às 9h, horário do Pacífico, na plataforma virtual da reunião anual ASH.
Certas pessoas com câncer no sangue e infecção por COVID-19 vulneráveis a doenças graves, morte
215 : resultados de pacientes com doenças hematológicas e infecção por COVID-19: um relatório do ASH Research Collaborative Data Hub
Um estudo com 656 pessoas com vários tipos de câncer no sangue que também tiveram infecção por COVID-19 descobriu que uma em cada cinco morreu entre abril e novembro, com base em uma análise de dados do Registro COVID-19 da ASH Research Collaborative . Para aqueles que precisaram de cuidados em nível de hospital ou UTI, 33% morreram. Esse registro internacional, lançado em abril, fornece dados quase em tempo real para hematologistas e outros médicos que cuidam de pacientes em meio à pandemia e oferece informações importantes sobre quais pacientes são mais vulneráveis a doenças graves e à morte.
“Vimos e continuamos a ver que os indivíduos com neoplasias hematológicas e infecção por COVID-19 parecem ter doenças mais graves e uma maior probabilidade de morte em comparação com a população em geral”, disse o principal autor do estudo, William A. Wood, MD, MPH , da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. “Este risco elevado de infecção grave ou morte entre esses pacientes está concentrado em certos grupos de indivíduos, e os dados de nosso registro global ajudaram a entender isso mais claramente.”
Em particular, as pessoas com câncer no sangue que tinham a maior probabilidade de morrer 1) eram mais velhas, 2) tinham infecção mais grave por COVID-19, 3) optaram por abandonar o tratamento mais intensivo, como a unidade de terapia intensiva (UTI), e / ou 4) tinha pior prognóstico antes de sua infecção por COVID-19, conforme determinado pelo médico responsável pelo tratamento (menos de 12 meses no momento do diagnóstico de COVID-19). Pacientes com doença hematológica recidivante / resistente ao tratamento também parecem ter uma probabilidade desproporcional de desenvolver infecção COVID-19 moderada a grave e morte.
“Esta análise destaca que os pacientes com doenças hematológicas são uma população clinicamente vulnerável quando se trata de infecção por COVID-19. Ressalta a necessidade de continuarmos a incentivar nossos pacientes a tomar as precauções adequadas para limitar a exposição ao COVID-19, continuar a tomar precauções em nosso ambiente de prestação de cuidados de saúde para proteger esses pacientes e priorizar esses pacientes para testes de COVID-19 bem como a distribuição da vacina, uma vez que vacinas eficazes e seguras estejam disponíveis ”, disse o Dr. Wood. “Por outro lado, também vimos que muitos pacientes com neoplasias hematológicas sobreviveram à infecção por COVID-19, incluindo alguns que tinham doença grave e receberam cuidados em nível de UTI. Por esse motivo, parece apropriado buscar o máximo de atendimento para esses pacientes, desde que esteja alinhado com as preferências do paciente. ”
A presente análise inclui dados de registro de 656 pacientes (77% com 40 anos ou mais) com vários tipos de câncer no sangue coletados entre abril e novembro em mais de 100 locais de estudo em todo o mundo. Destes, 20% morreram. As neoplasias malignas mais representadas foram leucemia (57%), linfoma (25%) e discrasia de células plasmáticas (18%). Os pacientes, que tinham um diagnóstico confirmado por laboratório ou presuntivo de infecção por SARS-CoV-2, apresentaram uma miríade de sintomas, mais frequentemente febre (65%), tosse (56%), dispneia (39%) e fadiga (31 %).
Desde o seu lançamento, o Registro acumulou dados rapidamente e os pesquisadores puderam rastrear como as terapias para tratar COVID-19 evoluíram e mudaram ao longo do tempo, com muitos pacientes com neoplasias hematológicas recebendo azitromicina (143 pacientes), hidroxicloroquina (137 pacientes ), plasma convalescente (45 pacientes) ou remdesivir (44 pacientes).
Espera-se que, à medida que mais dados do paciente são acumulados em longos períodos de tempo, os pesquisadores podem rastrear tendências que podem ajudar a orientar a prática e as decisões de tratamento e fazer perguntas mais específicas sobre os dados. Por exemplo, os dados do registro podem esclarecer como os pacientes com leucemia que receberam terapias específicas dentro de um mês após a aquisição da infecção por COVID-19 se saem em geral e se o curso da doença é diferente. O Registro também permitirá que os médicos obtenham percepções sobre as potenciais diferenças regionais nos resultados, bem como os efeitos de outras variáveis sociodemográficas, incluindo raça e etnia.
“Este é um esforço colaborativo global. Conseguimos lançar este recurso rapidamente e com espírito de voluntariado e colaboração de todo o mundo. Os hematologistas reconhecem o valor desses dados e continuam contribuindo com casos ”, disse o Dr. Wood. “Esses dados nos deram uma primeira olhada em como a infecção por COVID-19 afeta pacientes com câncer no sangue e continuarão a fornecer informações úteis para orientar a prestação de cuidados de saúde durante este período.”
Ainda assim, o banco de dados tem algumas limitações inerentes por ser voluntário, portanto, não captura todos os casos conhecidos de pacientes com câncer no sangue e infecção por COVID-19. Dr. Wood disse que isso também significa que algumas das taxas de resultados clínicos adversos, como a gravidade e mortalidade do COVID-19, podem ser maiores neste registro do que em um verdadeiro conjunto de dados populacionais.
“Agora temos informações de um recurso que abrange todos os continentes, mostrando que temos uma população de pacientes de alto risco, mas que a maioria dos pacientes pode se recuperar dessa infecção”, disse o Dr. Wood, acrescentando que isso é particularmente verdadeiro para indivíduos com idade mais jovem idade, doença leve ou moderada e prognóstico pré-COVID de mais de 12 meses. "Isso deve ser reconfortante."
Além disso, a taxa de mortalidade registrada entre os pacientes melhorou - caindo de 28%, que foi observada entre os primeiros 250 pacientes e publicada simultaneamente no Blood Advances , para 20% com mais casos incluídos na presente análise. Dr. Wood explicou que embora isso possa representar verdadeiras melhorias nos resultados ao longo do tempo, isso não pode ser afirmado com certeza, pois as datas precisas do diagnóstico não foram registradas devido à natureza não identificada dos dados de registro.
Esta análise é limitada a pacientes com câncer no sangue; no entanto, informações de pacientes com doenças não malignas do sangue também estão sendo coletadas pelo registro. O Registro ASH RC COVID-19 incentiva a contribuição contínua de dados de hematologistas ao redor do mundo para o Registro.
William A. Wood, MD, MPH, da Carolina do Norte, Chapel Hill, apresentará este estudo em uma apresentação oral no sábado, 5 de dezembro, ao meio-dia, horário do Pacífico, na plataforma virtual da reunião anual ASH.
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