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Variante sul-africana de SARS-CoV-2 escapa da neutralização de anticorpos

 


Estudo: SARS-CoV-2 501Y.V2 escapa da neutralização por plasma de doador COVID-19 da África do Sul . Crédito da imagem: NIAID



Pesquisadores na África do Sul conduziram um estudo que mostra que a nova variante 501Y.V2 da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) que surgiu no país é capaz de escapar dos anticorpos neutralizantes que são produzidos por cepas previamente circulantes do vírus.

O SARS-CoV-2 é o agente responsável pela pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19) que atualmente está varrendo o globo, devastando a saúde pública e a economia global.

O estudo descobriu que a linhagem 501Y.V2 também conferiu escape completo de três classes de anticorpos monoclonais terapêuticos.

Penny Moore, do National Health Laboratory Service (NHLS) em Joanesburgo, e seus colegas afirmam que as descobertas destacam a possibilidade de reinfecção entre pessoas que se presume ter adquirido algum grau de imunidade por terem previamente tido SARS-CoV-2.

Os resultados também têm implicações importantes sobre a eficácia de certas vacinas e estratégias terapêuticas que estão em desenvolvimento.

Uma versão pré-impressa do artigo de pesquisa está disponível no servidor bioRxiv * , enquanto o artigo passa pela revisão por pares.

Duas regiões de pico imunodominante geralmente são visadas pela neutralização

A nova linhagem 501Y.V2 contém múltiplas mutações em duas regiões imunodominantes da proteína spike viral - a estrutura principal que o SARS-CoV-2 usa para se ligar e infectar células hospedeiras.

Uma dessas regiões - o domínio de ligação ao receptor (RBD) - é o principal alvo da neutralização do anticorpo durante a infecção.

“Os anticorpos neutralizantes são considerados o principal correlato de proteção contra a reinfecção para a maioria das vacinas e estão sendo ativamente buscados como terapêuticos”, escreve a equipe. “A esmagadora maioria dos anticorpos neutralizantes monoclonais isolados até agora de indivíduos infectados, bibliotecas de imunoglobulinas ou modelos animais imunizados têm como alvo esta região”.

A próxima região mais imunodominante é o domínio N-terminal (NTD) da proteína spike.

Este domínio também é frequentemente direcionado por anticorpos neutralizantes e vários anticorpos monoclonais potentes que têm como alvo esta região estão sendo considerados para desenvolvimento clínico, diz Moore e colegas.

A linhagem 501Y.V2 tem nove mutações nessas regiões

A linhagem 501Y.V2 do SARS-CoV-2 que surgiu recentemente na África do Sul contém nove mutações na proteína spike. Um cluster é visto no NTD e inclui quatro substituições e uma exclusão (L18F, D80A, D215G, Δ242-244 e R246I). Outro cluster é encontrado no RBD e consiste em três substituições (K417N, E484K e N501Y).

“Embora a mudança 501Y tenha sido associada com maior transmissibilidade, ao invés de pressão imunológica, o acúmulo de mutações especificamente dentro dessas duas regiões imunodominantes de pico é altamente sugestivo de fuga da neutralização”, escrevem os pesquisadores. “De fato, mutações em 484 mostraram reduzir a sensibilidade de neutralização”, acrescentam.

Além disso, mutações no RBD e no NTD do spike também foram descritas em uma nova variante que surgiu recentemente no Brasil. Além disso, variantes no Reino Unido e nos Estados Unidos também foram descritas, sugerindo que novas variantes do SARS-CoV-2 estão surgindo globalmente.

O que os pesquisadores fizeram?

A equipe mostrou que as mutações de pico na linhagem 501Y.V2 exibiram escape de neutralização completa de três classes de anticorpos monoclonais dirigidos contra SARS-CoV-2.

Além disso, esta variante mostrou escape substancial ou completo de anticorpos neutralizantes no plasma retirado de indivíduos que se recuperaram de COVID-19.

É importante ressaltar que a equipe mostrou que a mutação K417N desempenhou um papel crucial no escape viral. Esta mutação anulou eficazmente a neutralização por uma classe de anticorpos bem definida e com vários doadores que constituem alguns dos anticorpos neutralizantes mais comuns e potentes para SARS-CoV-2.

“Crucialmente, é dessas mesmas respostas públicas de anticorpos que muitas estratégias terapêuticas atualmente em desenvolvimento foram derivadas”, escreve Moore e a equipe. “A esmagadora maioria dos anticorpos monoclonais já no caminho para licenciar resíduos alvo K417 ou E484 e, portanto, será ineficaz contra 501Y.V2.”

Os pesquisadores também definiram um papel importante para uma pequena deleção de três aminoácidos em uma região relativamente grande em NTD que interrompeu completamente uma resposta de anticorpo dominante a um local chamado de N5-loop ou "loop supersite".

“Essa exclusão predomina entre as variantes 501Y.V2 e ocorre sozinha ou com uma substituição de R246I que também demonstrou anular a neutralização por vários anticorpos neutralizantes dirigidos por NTD”, disse a equipe.

Os pesquisadores também apontam que uma próxima geração de anticorpos neutralizantes potentes direcionados a este super-local NTD N5-loop foi sugerida para o desenvolvimento clínico, mas é improvável que sejam eficazes contra 501Y.V2.

O que os pesquisadores concluem?

A equipe afirma que as descobertas sugerem que, embora muitas pessoas em todo o mundo já tenham sido infectadas com SARS-CoV-2 globalmente e presume-se que tenham acumulado algum nível de imunidade, novas variantes como 501Y.V2 representam um risco significativo de reinfecção.  

As descobertas também levantam questões importantes sobre a eficácia das atuais estratégias terapêuticas e vacinas baseadas em spikes.

“Ao todo, esses dados destacam a necessidade de vigilância e sequenciamento aumentados e contínuos durante a pandemia de SARS-CoV-2”, escreve Moore e colegas.

“A velocidade e o escopo do escape imunológico mediado por 501Y.V2 de anticorpos neutralizantes pré-existentes destacam a necessidade urgente de plataformas de design de vacinas rapidamente adaptáveis ​​e a necessidade de identificar alvos virais menos mutáveis ​​para incorporação em imunógenos futuros”, conclui a equipe.

Referência :
  • Moore P, et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapa da neutralização pelo plasma de doador COVID-19 da África do Sul. bioRxiv , 2020. doi : https://doi.org/10.1101/2021.01.18.427166 , https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.427166v1


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